Trịnh Hoài Đức sinh năm Ất Dậu (1765), tại Bình Trước, tự Chỉ Sơn, hiệu Cấn Trai. Năm 1775 cha ông qua đời khi ông mới 10 tuổi, mẹ ông đem con về trấn Phiên An ( Gia Định sống ). Đến năm 1782, bà cho con đến thụ giáo nhà giáo dục nổi tiếng thời bấy giờ là Võ Trường Toản. Khi quân Tây Sơn vào đánh đất Gia Định thì ông lánh nạn sang Chân Lạp (Campuchia). Năm 1788, họ Trịnh thi đỗ và được nhà Nguyên bổ chức Hàn lâm viện chế cáo, ngày càng được vua Gia Long trọng dụng. Họ Trịnh lần lượt giữ nhiều chức vụ quan trọng trong bộ máy cai trị của nhà Nguyễn và thẳng tiến trên hoạn lộ: tri huyện phủ Tân Bình, Đông cung thị giảng ( lo việc giảng dạy Đông cung cảnh), Hiệp bộ thượng thư, rồi Thượng thư bộ hộ, Thượng thư bộ lại, Tổng trấn Gia Định…Có thời, Trịnh Hoài Đức được cử làm thượng thư của cả hai bộ: Lại ( nội vụ) và Binh ( quốc phòng). Nhiều lần, ông được cử làm chánh sứ sang Trung quốc.
Ông mất năm Ất Dậu 1825, hưởng thọ tròn 60 tuổi. Đương thời, vua Minh Mạng vô cùng thương tiếc, truyền bãi chầu 3 ngày, truy phong Thiếu phó cần chánh diện Đại học sĩ. Thi hài ông được rước từ kinh đô Huế vào thành Gia Định, do hoàng thân Miên Hoàng trực tiếp đứng ra tổ chức rồi đưa về tận quê hương Bình Trước an táng.
Sinh thời, tuy làm quan to nhưng Trịnh Hoài Đức nổi tiếng thanh liêm, suốt đời sống thanh bạch, mang cốt cách của một nhà nho, nhà nghệ sỹ lớn. Cùng với Lê Quang Định và Ngô Nhơn Tịnh, Trịnh Hoài Đức lập ra nhóm Bình Dương thi xã, được người đời xưng tụng là Gia Định tam gia, uy tín như Chiêu Anh Các của họ Mạc ở Hà Tiên. Ông để lại hai tập thơ : Cấn Trai thi tập và Bắc sứ thi tập ( làm trong thời gian đi sứ Trung Quốc). Thơ Trịnh Hoài Đức bộc lộ tình yêu sâu đậm đối với quê hương, làng cảnh Việt Nam, nơi nhà thơ đã chọn là quê hương của mình và phản ánh chân thật đời sống , sinh hoạt của con người thời bấy giờ.
Cống hiến xuất sắc nhất của Trịnh Hoài Đức là đối với tiến trình lịch sử, văn hóa dân tộc là bộ Gia Định thành thông chí- bộ sách lịch sử, địa lý, văn hóa ra đời sớm và giá trị nhất về miền đất Nam bộ thời bấy giờ. Bộ địa chí này gồm 6 quyển biên khảo công phu về quá trình hình thành đất đai, sông núi, sản vật, phong tục, con người, bộ máy hành chính Nam bộ. Công trình đã được người Pháp dịch và xuất bản ở Paris từ năm 1863 và trở thành tài liệu vô giá cho bất kỳ ai muốn tìm hiểu, nghiên cứu về miền Nam.
Ghi nhận công lao to lớn và tấm gương thanh khiết của Trịnh Hoài Đức, người xưa trải bao đời đã tỏ một lòng tôn kính và biết ơn ông.
Riêng tại Biên Hòa, quê hương nhà thơ, hiện còn ngôi mộ ông đặt tại phường Trung Dũng, giữa hai con đường lớn: Quốc lộ 1 và đường Nguyễn Văn Trỗi. Mộ của ông và bà được xây dựng kế nhau, theo kiến trúc cổ, có bờ thành bằng đá bao bọc, cửa vào có trụ búp sen , đặt bình phong án. Từ năm 1938 Viện bảo tàng(cũ) đã thừa nhận đây là một “cổ tích). Hàng năm, vào dịp Thanh Minh, dòng họ Trịnh từ các nơi vẫn về làm lễ viếng cụ. Trước năm 1975, ở Biên Hòa có một ngôi trường và con đường từ công trường Sông Phố đến ngã năm Biên Hùng được mang tên Trịnh Hoài Đức.
Tại thành phố Hồ Chí Minh, khu vực chợ lớn, từ xưa đã có chùa Gia Thạnh (của người Minh Hương) thờ vua Gia Long, Trịnh Hoài Đức, những công thần người Minh. Trong chùa, còn đó đôi liễn của họ Trịnh ngày xưa. Cùng với lăng mộ Trịnh Hoài Đức ở Biên Hòa, ngôi chùa này đã được Nhà nước Việt Nam công nhận là di tích lịch sử-văn hóa quốc gia.